DMU de pédiatrie : activités de recherche

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DMU de pédiatrie : activités de recherche

Pédiatrie et recherche

Le DMU de pédiatrie (DMU’P) regroupe tous les services de prise en charge des pathologies aiguës de l’enfant du GHU AP-HP. Nord et la plupart des services de spécialités médicales pédiatriques. Toutes les personnes impliquées dans la recherche œuvrent ensemble pour améliorer les soins aux enfants, proposer et tester de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques des maladies pédiatriques. Notre recherche est couplée à une forte activité d’enseignement.

La réunion de cliniciens experts, épidémiologistes et équipes de recherche fondamentale nous permet de conduire des projets de recherche collaboratifs transversaux autour des spécificités des maladies pédiatriques, tant en recherche clinique que fondamentale.

Les services cliniques impliqués dans la recherche


* Les services de pédiatrie générale / médecine interne et d’accueil des urgences des hôpitaux Robert Debré,  Jean-Verdier et Louis-Mourier.

* Les hôpitaux de jour et les consultations de médecine pédiatrique des trois sites et l’unité transversale d’éducation thérapeutique de Robert-Debré.

* Les services de cardiologie, endocrino-diabétologie, gastroentérologie et nutrition, néphrologie-dialyse, pneumologie, réanimation, SMUR et médecine des adolescents à Robert-Debré.

* Les centres de référence maladies rares, dont 3 centres coordinateurs de CRMR nationaux (maladies endocriniennes de la croissance, maladies rares digestives et Syndrome néphrotique de l’enfant et de l’adulte),  2 centres constitutifs (maladies rhumatologiques et auto-immunes de l’enfant, maladie rénale héréditaire de l’enfant et de l’adulte)

* Sept centres de compétence (Centre de ressources et de compétences pour la mucoviscidose, Centre des maladies respiratoires rares de l’enfant, Centre de compétence microangiopathies thrombotiques, Centre des pathologies rares de l’insulino-sensibilité et de l’insulino-résistance, Cardiomyopathies et troubles du rythme héréditaires ou rares, Centre des maladies rares de la surrénales, Centre des maladies rares de l’hypophyse, Centre des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphate).

Les unités mixtes Inserm/Université de Paris (ou autres) impliquée dans la recherche


* L’UMR Inserm 1137 Infection, antimicrobiens, modélisation, évolution IAME www.iame-research.center , dirigée par d’Eric Denamur

* UMR Inserm 1149 Centre de Recherche sur l’Inflammation CRI  cri1149.fr, dirigée par Rénato Monteiro,

* UMR Inserm NeuroDiderot www.neurodiderot.com, dirigée par Pierre Gressens

* UMR Inserm Épidémiologie clinique et évaluation économique appliquées aux populations vulnérables ECEVE  www.eceve.fr, codirigée par Karine Chevreul et Corinne Alberti.

* Institut Imagine https://www.institutimagine.org/fr/yanick-crow-180 Institut des maladies génétiques, Laboratoire de neurogénétique et neuroinflammation, Institut Imagine, dirigé par Yanick Crow

* UMR Inserm Signalisation corticostéroïde en période périnatale  http://www.inserm.u1185.u-psud.fr/equipes/equipe-theme-3/ : régulation de l’homéostasie hydrosodée

* U970 Inserm Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC) http://parcc.inserm.fr

* UMR Inserm 976 / Université de Paris (HIPI) Réponse immune chez l’hôte immunocompromis http://www.idf.inserm.fr/rubriques/les-laboratoires/structures-de-recherche-paris-7/unites-de-recherche-de-paris-7/site-saint-louis/immunologie-humaine-pathophysiologie-et-immunotherapie

* FHU Apollo : « Médecine personnalisée en maladies cardiovasculaires chroniques, respiratoires, rénales et transplantation d’organes ».

* FHU Child www.childfhu.com

* FHU PaCeMM, Paris Center for Microbiome Medicine  http://www.fhu-pacemm.fr

Thématiques de recherche


La recherche du DMU pédiatrie est structuré autour de deux grands axes :

1/ La médecine de l’enfant et de l’adolescent.

Cet axe a pour point de départ le bassin de populations des départements 75, 92 et 93. Il s’agit d’un bassin de population unique en termes de densité de population et de variété ethniques, socio-économiques et culturelles. Une forte natalité et les flux migratoires en font un terrain idéal pour développer des projets de recherche pédiatriques originaux.

Cet axe fédère l’ensemble des services d’accueil des urgences pédiatriques et les services de pédiatrie générale / médecine interne de l’APHP.Nord situés au CHU Robert Debré, CHU Jean Verdier et CHU Louis Mourier, ainsi que le SMUR pédiatrique et le service de réanimation pédiatrique polyvalente au CHU Robert Debré. Les thématiques de recherche sont développées en collaboration étroite entre ces services cliniques et les unités INSERM IAME, ECEVE, et CRI et le réseau FHU Child.

Les projets de recherche développés dans cet axe portent principalement sur les thèmes de l’infection, de l’inflammation, l’auto-immunité et la précarité, tant en recherche épidémiologique, clinique que fondamentale.

2/ La médecine de spécialité pédiatrique

Cet axe s’appuie sur les expertises des services de spécialité de cardiologie, endocrino-diabétologie, gastroentérologie et nutrition, néphrologie-dialyse, pneumologie et les centres de référence maladie rare situés au CHU de Robert Debré. Sur le plan clinique, ces structures de recours prennent en charge des cohortes de maladies chroniques et maladies rares pédiatriques parmi les plus grandes en France.

Les projets de recherche sont développés en collaboration étroite avec les unités de recherche INSERM CRI, ECEVE, HIPI, PARCC, Institut Imagine

Les médecins et chercheurs tentent de mieux comprendre la physiopathologie et d’identifier de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques pour des pathologies pédiatriques telles que: le syndrome néphrotique, la transplantation rénale pédiatrique, les arthrites juvéniles idiopathiques, les interféronopathies, les maladies inflammatoires du tube digestif, les anomalies du microbiote intestinal, les cardiopathies congénitales, le diabète, les troubles de la croissance et l’indifférenciation sexuelle, les maladies bronchiques chroniques de l’enfant (mucoviscidose, dilatation des bronches idiopathiques, syndrome de bronchiolite oblitérante).

Les faits marquants 


⇒ Ces deux études étaient parmi les premières à décrire une nouvelle maladie pédiatrique survenant quelques semaines après une infection à SARS-Cov2, appelé aujourd’hui syndrome inflammatoire multi-systémique pédiatrique (PIMS ou MIS-C).

Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 mimicking Kawasaki disease (Kawa-COVID-19): a multicentre cohort. Pouletty M, Borocco C, Ouldali N, Caseris M, Basmaci R, Lachaume N, Bensaid P, Pichard S, Kouider H, Morelle G, Craiu I, Pondarre C, Deho A, Maroni A, Oualha M, Amoura Z, Haroche J, Chommeloux J, Bajolle F, Beyler C, Bonacorsi S, Carcelain G, Koné-Paut I, Bader-Meunier B, Faye A, Meinzer U, Galeotti C, Melki I. Ann Rheum Dis. 2020 Aug;79(8):999-1006.


Emergence of Kawasaki disease related to SARS-CoV-2 infection in an epicentre of the French COVID-19 epidemic: a time-series analysis.
Ouldali N, Pouletty M, Mariani P, Beyler C, Blachier A, Bonacorsi S, Danis K, Chomton M, Maurice L, Le Bourgeois F, Caseris M, Gaschignard J, Poline J, Cohen R, Titomanlio L, Faye A, Melki I, Meinzer U. Lancet Child Adolesc Health. 2020 Sep;4(9):662-668.

⇒ Cette étude a permis d’optimiser la prise en charge des enfants atteints du syndrome inflammatoire multi-systémique pédiatrique (PIMS ou MIS-C). L’étude a mis en évidence la supériorité du traitement associant immunoglobulines + corticoïdes comparé aux immunoglobulines seules dans les syndromes inflammatoires systémiques post SARS-CoV-2 chez l’enfant.

Association of Intravenous Immunoglobulins Plus Methylprednisolone vs Immunoglobulins Alone With Course of Fever in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. Ouldali N, Toubiana J, Antona D, Javouhey E, Madhi F, Lorrot M, Léger PL, Galeotti C, Claude C, Wiedemann A, Lachaume N, Ovaert C, Dumortier M, Kahn JE, Mandelcwajg A, Percheron L, Biot B, Bordet J, Girardin ML, Yang DD, Grimaud M, Oualha M, Allali S, Bajolle F, Beyler C, Meinzer U, Levy M, Paulet AM, Levy C, Cohen R, Belot A, Angoulvant F; French Covid-19 Paediatric Inflammation Consortium. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):855-864.

⇒ Cette étude a mis en évidence la réascension de l’incidence des infections invasives à pneumocoque en France en lien avec l’émergence de souches pneumococciques non couverte par le vaccin pneumococcique conjugué à 13 valences

Invasive pneumococcal disease incidence in children and adults in the PCV13 era: a time series analysis of a 17-year French national prospective surveillance study. Ouldali N, Varon E, Levy C, Angoulvant F, Georges S, Ploy MC, Kempf M, Cremniter J, Cohen R, Bruhl DL, Danis K. Lancet Infect Dis 2021.

⇒ Cette étude a analysé l’impact des mesures barrières sur l’épidémies des infections respiratoires et digestives de l’enfant

COVID-19 pandemic: Impact caused by school closure and national lockdown on pediatric visits and admissions for viral and non-viral infections, a time series analysis. Angoulvant F, Ouldali N, Yang DD, Filser M, Gajdos V, Rybak A, Guedj R, Soussan-Banini V, Basmaci R, Lefevre-Utile A, Brun-Ney D, Beaujouan L, Skurnik D. Clin Infect Dis 2021.

⇒ Cette étude a mis en évidence le risque de sous-diagnostic d’infections à SARS-CoV-2 en milieu hospitalier pédiatrique en l’absence de dépistage systématique de l’ensemble des enfants hospitalisés.

Systematic SARS-CoV-2 screening at hospital admission in children: a French prospective multicenter study. Poline J, Gaschignard J, Leblanc C, Madhi F, Foucaud E, Nattes E, Faye A, Bonacorsi S, Mariani P, Varon E, Smati-Lafarge M, Caseris M, Basmaci R, Lachaume N, Ouldali N. Clin Infect Dis 2020.

⇒ Panorama des interferonopathies de type I : exposé du concept et des thérapeutiques ciblées.

Type I Interferonopathies: from a Novel Concept to Targeted Therapeutics. Melki I, Frémond ML. Curr Rheumatol Rep. 2020 Jun 16;22(7):32.

Acute monoarthritis in young children: comparing the characteristics of patients with juvenile idiopathic arthritis versus septic and undifferentiated arthritis. Thomas M, Bonacorsi S, Simon AL, Mallet C, Lorrot M, Faye A, Dingulu G, Caseris M, Boneca IG, Aupiais C, Meinzer U. Sci Rep. 2021 Feb 9;11(1):3422.

⇒ Article sur le syndrome inflammatoire multi-systémique pédiatrique (PIMS), position officielle de la société européenne de pédiatrie d’urgence. 

Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome: Statement by the Pediatric Section of the European Society for Emergency Medicine and European Academy of Pediatrics. Nijman RG, De Guchtenaere A, Koletzko B, Ross Russell R, Copley S, Titomanlio L, Del Torso S, Hadjipanayis A. Front Pediatr. 2020 Aug 28;8:490.

⇒ Article sur la réponse européenne des Urgences pédiatriques à la première vague de la Covid.

Preparedness and Response to Pediatric COVID-19 in European Emergency Departments: A Survey of the REPEM and PERUKI Networks. Bressan S, Buonsenso D, Farrugia R, Parri N, Oostenbrink R, Titomanlio L, Roland D, Nijman RG, Maconochie I, Da Dalt L, Mintegi S; Country Leads. Ann Emerg Med. 2020 Dec;76(6):788-800.

⇒ Article sur les pathologies infectieuses vue aux urgences pédiatriques pendant le premier confinement lié à la Covid.

Unexpected lessons fromthe COVID19 lockdowns in France: Low impactof school opening on common communicable pediatric airborne diseases. Skurnik D, Rybak A, Yang DD, Pons S, Guedj R, Levy C, Cohen R, Gajdos V, Vasante L, Ouldali N, Angoulvant F. Clin Infect Dis. 2020 Dec 29:ciaa1899.

Panorama des interferonopathies de type I : exposé du concept et des thérapeutiques ciblées

Type I Interferonopathies: from a Novel Concept to Targeted Therapeutics. Melki I, Frémond ML. Curr Rheumatol Rep. 2020 Jun 16;22(7):32. doi: 10.1007/s11926-020-00909-4.

*Cette étude observationnelle européenne sur les infections urinaires fébriles de l’enfant dues à des bactéries résistantes aux céphalosporines a montré qu’à ce jour malgré la résistance aux antibiotiques de première intention utilisés l’évolution clinique à court terme était favorable et similaire à celles des enfants traités avec une antibiothérapie active sur la bactérie impliquée.

Treatment and Outcomes of Children With Febrile Urinary Tract Infection Due to Extended Spectrum Beta-lactamase-producing Bacteria in Europe: TOO CUTEStudy. Vazouras K, Hsia Y, Folgori L, Bielicki J, Aguadisch E, Bamford A, Brett A, Caseris M, Cerkauskiene R, De Luca M, Iosifidis E, Kopsidas J, Manzanares Á, Planche T, Riordan A, Srovin TP, Valdivielso Martínez AI, Vergadi E, Sharland M, Basmaci R. Pediatr Infect Dis J. 2020 Dec;39(12):1081-1087.

⇒ Le service de Médecine Intensive-Réanimation Pédiatriques va devenir le service de réanimation référente en Ile-de-France pour les infections cutanées graves de l’enfant au sein de la filière de soins SURFAST, AP-HP / ARS Idf avec les services de Médecine Intensive-Réanimation Adulte et de Dermatologie du CHU Henri-Mondor de Créteil.

Article rapportant la plus grosse étude pédiatrique prospective à ce jour de cas d’infections cutanées graves de l’enfant admis en réanimation.

Necrotizing soft-tissue infections in pediatric intensive care: a prospective multicenter case-series study.

Dauger S, Blondé R, Brissaud O, Marcoux MO, Angoulvant F, Levy M; Groupe Francophone de Réanimation et Urgences Pédiatriques (GFRUP); Réseau Mères-Enfants de la Francophonie (RMEF). Crit Care. 2021 Apr 12;25(1):139. doi: 10.1186/s13054-021-03562-0. PMID: 33845883; PMCID: PMC8040196.

⇒ Depuis plus de 30 ans, le service de Médecine Intensive-Réanimation Pédiatriques avec l’aide exceptionnelle du service de Microbiologie est très en pointe dans la surveillance microbiologique de ses patients. Article rapportant les relations entre portage et infections liées aux soins en réanimation pédiatrique.

Multidrug-resistant bacterial carriage and related healthcare-associated infections in a pediatric intensive care unit: a 6-year prospective study.

Levy M, Bonacorsi S, Naudin J, Caseris M, Thebault E, Mariani-Kurkdjian P, Chomton M, Sommet J, Dauger S, Doit C. Intensive Care Med. 2019 Jul;45(7):1037-1039. doi: 10.1007/s00134-019-05584-3. Epub 2019 Mar 6. PMID: 30840122.

⇒ Comme partout l’infection par la COVID a été malheureusement un fait marquant. Les enfants atteints de maladies respiratoires chroniques heureusement n’ont pas été à risque.

Asthma may not be a risk factor for severe COVID-19 in children. Amat F, Delaisi B, Labbé JP, Leonardi J, Houdouin V. J Allergy Clin Immunol Pract 2021.

⇒ Les maladies respiratoires rares de l’enfant, dont la mucoviscidose sont prises en charge dans les deux centres de compétences du service de pneumologie pédiatrique. 

Phenotypic Presentations of Cystic Fibrosis in Children of African Descent.

Mayer Lacrosniere S, Gerardin M, Clainche-Viala LL, Houdouin V. Genes. 2021 Mar 23;12(3):458.

⇒ Le service de néphrologie conduit des études cliniques et translationnelles en transplantation rénale pédiatrique.

Image Analysis Pipeline for Renal Allograft Evaluation and Fibrosis Quantification. Farris AB, Vizcarra J, Amgad M, Cooper LA, Gutman D, Hogan J. Kidney International Reports 2021.

 Kidney Transplantation in a COVID-19 Positive Pediatric Recipient. Hogan J, Kwon T, Paye-Jaouen A, Fait C, Cointe A, Baudouin V. Transplantation. 2021 Mar 29. doi: 10.1097/TP.0000000000003774.

⇒ L’étude de la physiopathologie du syndrome néphrotique idiopathique de l’enfant et le développement de nouvelles stratégies de traitement de cette pathologie font partis des axes principaux de recherche du service de néphrologie pédiatrique de Robert Debré.

A global antiB cell strategy combining obinutuzumab and daratumumab in severe pediatric nephrotic syndrome. Dossier C, Prim B, Moreau C, Kwon T, Maisin A, Nathanson S, De Gennes C, Barsotti K, Bourrassi A, Hogan J, Deschênes G. Pediatr Nephrol. 2021 May;36(5):1175-1182.

L’utilisation des questionnaires d’aptitude à la transition est recommandée, mais jusqu’à présent, aucun n’avait été validé en français. Cette étude présente les propriétés psychométriques du questionnaire Good2Go, explorées à partir d’une double méthodologie.

Validation of the « Good2Go »: the first French-language transition readiness questionnaire.

Mellerio H, Jacquin P, Trelles N, Le Roux E, Belanger R, Alberti C, Tubiana-Rufi N, Stheneur C, Guilmin-Crépon S, Devilliers H. Eur J Pediatr. 2020 Jan;179(1):61-71. doi: 10.1007/s00431-019-03450-4.

⇒ Cette étude rapporte les résultats d’une enquête Delphi nationale sur les pratiques de transition à la fois pertinentes et faisables à mettre en place dans les services pédiatriques ou d’adulte.

Practical generic guidelines for paediatric-to-adult transition for adolescents with chronic disease. Le Roux E, Mellerio H, Jacquin P, Bourmaud A, Guilmin-Crépon S, Faye A, Matheron S, Boulkedid R, Alberti C. Eur J Public Health. 2019 Jun 1;29(3):442-448. doi: 10.1093/eurpub/cky258.PMID: 30535247

⇒ Sur une cohorte de plus de 100 enfants, cette étude montre que le dosage du taux résuduel d’infliximab en début de traitement est un facteur prédictif efficace de la réponse thérapeutique. 

Trough Levels of Infliximab at Week 6 Are Predictive of Remission at Week 14 in Pediatric Crohn’s Disease. Courbette, O., Aupiais, C., Viala, J., Hugot, J.-P., Roblin, X., Candon, S., Louveau, B., Chatenoud, L., Martinez-Vinson, C.. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020; 70, 310–317.

⇒ Cette étude justifie l’intérêt d’une infirmière de coordination dédiée aux maladies inflammatoires intestinales, en diminuant la fréquence des hospitalisations en urgence grâce à une prise en charge ambulatoire plus précoce et plus efficace. 

Effects of introduction of an inflammatory bowel disease nurse position on healthcare use. Martinez-Vinson, C., Le, S., Blachier, A., Lipari, M., Hugot, J.-P., Viala, J. BMJ Open 2020, e036929.

⇒ Dans un modèle de colite chez la souris, cette étude démontre d’un NOD2 fonctionnel empêche l’extension de l’inflammation du côlon vers l’intestin grêle. 

Protects the Gut From Experimental Colitis Spreading to Small Intestine.  Al Nabhani, Z., Berrebi, D., Martinez-Vinson, C., Montcuquet, N., Madre, C., Roy, M., Ogier-Denis, E., Dussaillant, M., Cerf-Bensussan, N., Zouali, H., Daniel, F., Barreau, F., Hugot, J.-P. J Crohns Colitis 2020 14, 669–679.

⇒ Publication retraçant les résultats métaboliques et de sécurité des 24 premiers enfants Français atteints de diabète de type 1 et équipés d’un système de délivrance automatisée de l’insuline (« pancreas artificiel »). Ce travail fut le fruit de la collaboration de 4 centres pédiatriques Français (Paris Robert Debré, Tours, Angers, Montpellier) avec le Pr Eric Renard (université de Montpellier) et l’université de Virginie (Marc Breton, USA). Ces premiers résultats ont permis la mise en place de l’étude randomisée contrôlée Freelife Kif AP (publication en cours) qui a permis le suivi en vie réelle de 120 enfants Français équipés sur une durée de 9 mois et dont les résultats contribuent à l’arrivée dans le soin courant, on l’espère très prochainement, de ces dispositifs thérapeutiques innovants pour les enfants et adultes atteints de diabète de type 1″

Closed-loop driven by control-to-range algorithm outperforms threshold-low-glucose-suspend insulin delivery on glucose control albeit not on nocturnal hypoglycaemia in prepubertal patients with type 1 diabetes in a supervised hotel setting. Renard E, Tubiana-Rufi N, Bonnemaison-Gilbert E, Coutant R, Dalla-Vale F, Farret A, Poidvin A, Bouhours-Nouet N, Abettan C, Storey-London C, Donzeau A, Place J, Breton MD. Diabetes Obes Metab. 2019Jan;21(1):183-187. doi: 10.1111/dom.13482. Epub 2018 Aug 21.PMID: 30047223Clinical Trial.

⇒ Puberté Précoce Centrale isolée : la forte prévalence des formes familiales devrait stimuler les recherches sur le plan moléculaire. Cette étude observationnelle de cohorte (395 patients, 91% de filles) suivie à l’hôpital Robert Debré a permis de montrer que, à côté des formes non isolées en relation avec une lésion du SNC ou syndromique, les formes de PPC isolée (84% de la cohorte) étaient soit sporadique (69%), soit familiale (25%) soit en relation avec une adoption internationale. L’analyse moléculaire de certains de ces formes familiales devrait permettre dans l’avenir la caractérisation d’autres formes génétiques de PPC, dont les mécanismes seront à élucider.

Prevalence and clinical characteristics of isolated forms of central precocious puberty: a cohort study at a single academic center. Harbulot C, Lessim S, Simon D, Martinerie L, Storey C, Ecosse E, De Roux N, Carel JC, Léger J. Eur J Endocrinol 2021; 184: 243-251

⇒ Etude longitudinale prospective sur les effets à long terme du traitement par hormone de croissance recombinante menée dans 8 pays européens (Belgique, France, Allemagne, Italie, Pays Bas, Suède, Suisse, et Royaume Uni), ayant inclus 24 232 enfants avec plus de 400 000 personnes.années de suivi. Les résultats de cette étude ont montré un risque accru de mortalité fonction de la pathologie initiale (pas de risque chez les enfants ayant un déficit congénital en hormone de croissance, mais augmentation dans les groupes RCIU ou syndromique). L’augmentation du risque n’est pas liée à la dose ou la durée du traitement, et semble prédominer sur les maladies cardio-vasculaires et hématologiques.

Long-term mortality after childhood growth hormone treatment: the SAGhE cohort study.

Sävendahl L, Cooke R, Tidblad A, Beckers D, Butler G, Cianfarani S, Clayton P, Coste J, Hokken-Koelega ACS, Kiess W, Kuehni CE, Albertsson-Wikland K, Deodati A, Ecosse E, Gausche R, Giacomozzi C, Konrad D, Landier F, Pfaeffle R, Sommer G, Thomas M, Tollerfield S, Zandwijken GRJ, Carel JC, Swerdlow AJ. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Aug;8(8):683-692.