Les aplasies médullaires acquises et constitutionnelles sont des maladies rares prises en charge dans les centres de référence des hôpitaux Saint-Louis et Robert-Debré. Différents acteurs sont impliqués dont la collaboration des cliniciens et des laboratoires localisés sur les hôpitaux Saint-Louis, Bichat – Claude-Bernard et Robert-Debré dans le diagnostic et la prise en charge de ces pathologies.

Qu’est-ce que l’aplasie médullaire ?

L’aplasie médullaire est une incapacité de la moelle osseuse à renouveler normalement les cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes) secondaire à une disparition complète ou partielle du tissu hématopoïétique (cellules souches hématopoïétiques), sans prolifération de cellules anormales. Elle se traduit par un déficit de production des différents types de cellules normalement présents dans le sang : on parle de cytopénies. L’aplasie médullaire est une maladie rare : son incidence est de 1 sur 500 000 habitants par an en Europe et aux Etats Unis. Sa prévalence (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population donnée à un moment donné) est de 1 personne sur 250 000 habitants (source PNDS 2019 (www.aplasiemedullaire.com)).

• Il existe 2 types d’aplasie médullaire :

Les aplasies médullaires acquises (ou non génétiques) : Il s’agit d’une destruction de la moelle osseuse qui n’est pas liée à un problème génétique mais le plus souvent à une origine immunologique (auto-immunité) et plus rarement d’origine toxique ou médicamenteuse. Ces aplasies médullaires représentent la grande majorité des cas d’aplasies médullaires (environ 80%). L’Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) peut survenir dans ce contexte d’aplasie médullaire acquise. C’est une maladie qui touche les globules rouges et qui se caractérise par une anémie hémolytique, par la survenue fréquente de thromboses et est étroitement associée à une aplasie médullaire immunologique.

Les aplasies médullaires constitutionnelles (AMC) : Dans ce cas, la destruction de la moelle osseuse est liée à une anomalie d’un gène important pour le fonctionnement de la moelle osseuse. Il s’agit de maladies génétiques et donc éventuellement transmissibles à la descendance. Elles représentent 15 à 20 % des aplasies médullaires et sont à rechercher en particulier chez les enfants et l’adulte jeune.

Les principales AMC sont la maladie de Fanconi, les téloméropathies, l’amégacaryocytose congénitale, l’anémie de Blackfan-Diamond, le syndrome de Shwachman Diamond, le syndrome GATA2 et de nombreuses autres entités génétiques ont été récemment identifiées comme les syndromes SAMD9/SAMD9L

La prise en charge thérapeutique des aplasies médullaires dépend de la sévérité de l’aplasie, de sa cause et de l’âge du patient. Dans les formes sévères, il s’agit d’une urgence thérapeutique.

Le CRMR propose et met en place des études cliniques thérapeutiques (institutionnels, académiques, industriels) avec un objectif d’améliorer la prise en charge thérapeutiques des patients.

Les essais cliniques en cours sont disponibles ICI

Observatoire national des insuffisances médullaires et biobanque RIME

Mis en place fin 2017, cet observatoire vise à collecter et à enregistrer les données cliniques et biologiques des patients suivis en France pour une aplasie médullaire quelle que soit sa cause et son traitement (un recueil de la non opposition du patient est exigé).

Par ailleurs, une biobanque a été constituée avec des échantillons biologiques (sang, moelle, peau) recueillis dès le diagnostic et tout au long du suivi du patient (le consentement signé du patient est obligatoire).

A savoir : le recueil des données clinico-biologiques est totalement anonymisé : seuls le ou les médecins référents du patient ont l’identité exacte du patient.

• L’objectif est d’améliorer les connaissances médicales et scientifiques concernant les aplasies médullaires afin de mieux prendre en charge les patients en terme diagnostique, thérapeutique et de suivi.
• La recherche de nouvelles causes d’aplasies médullaires constitutionnelles et l’identification de facteurs prédictifs de réponse aux différents traitements sont également des objectifs de cet observatoire.

Avancées thérapeutiques majeures et nouvelles perspectives :

Dans la prise en charge de l’Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne 

Le CR a été impliqué dans deux études internationales multicentriques qui ont porté sur l’évaluation de nouveaux inhibiteurs du complément plus puissants (inhibiteurs dits proximaux) chez des patients en mauvaise réponse sous Eculizumab.

Dans l’étude PEGASUS APL2-302 (NCT03500549) publiée dans le NEJM le 18 mars 2021, il a été démontré une supériorité du Pegcetacopan (anti-C3, voie sous cutanée, Laboratoire Apellis,) vis-à-vis du traitement de référence par Eculizumab (Soliris®). Cette étude randomisée de phase 3 (haut niveau de preuve) a retrouvé une augmentation de près de 4 points d’hémoglobine dans le bras Pegcetacopan vis-à-vis du groupe contrôle avec l’obtention d’une indépendance transfusionnelle de près de 85% des patients (versus 15% pour le groupe contrôle) après 16 semaines de traitement, ce qui en fait le nouveau traitement de référence des patients ayant une HPN de forme hémolytique avec une réponse sub-optimale aux traitements classiques.

Dans l’étude CLNP023X2201 (NCT 03439839) publiée dans Lancet Hematology  le 23 mars 2021, dix patients tous transfusés sous Eculizumab (Soliris®) ont reçu en plus un autre inhibiteur proximal du complément (anti-facteur B, Laboratoire Novartis) qui a l’avantage d’être pris par voie orale. Tous les patients sont devenus indépendants des transfusions et sur la période de l’étude, 7 patients ont pu arrêter le traitement standard en gardant leur réponse hématologique sous anti-facteur D seul.

Ces avancées majeures vont révolutionner la prise en charge thérapeutique des patients atteints d’HPN dans le futur (ainsi que d’autres maladies impliquant des dérégulations du complément).

Dans la prise en charge de l’aplasie médullaire sévère :

L’étude internationale multicentrique RACE a évalué un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (l’eltrombopag, Revolade®) ajouté au traitement standard immunosuppresseur. Cette étude a été rendue possible grâce à un partenariat entre les laboratoires Novartis (fourniture de l’eltrombopag), Pfizer (fourniture du traitement immunosuppresseur standard) et le groupe de travail sur l’aplasie médullaire de la société européenne de greffe de moelle que le Pr Peffault de Latour dirige.

Cette étude a reçu le prix Van Bekkum en 2020 (récompense du meilleur travail clinique européen décerné annuellement par la société savante européenne de la greffe de moelle -EBMT). Dans cette étude, 197 patients avec une forme sévère d’aplasie médullaire, ont reçu le traitement immunosuppresseur standard seul (96 patients) ou associé à l’eltrombopag (Revolade®, agoniste du récepteur de la thrombopoïetine, stimulant les cellules souches hématopoïétiques, Laboratoire Novartis) (101 patients). Cet essai académique randomisé international multicentrique a été réalisé dans 6 pays et 26 centres d’hématologie. L’objectif primaire de l’essai a été atteint à savoir une réponse observée dans le bras standard à 6 mois de 40,6% et de 68,4% dans le bras expérimental (OR: 3.8; 95%CI: 2-7.3; p<0.0001) sans toxicité additionnelle observée de l’eltrombopag. Cette association thérapeutique Sérum anti-lymphocytaire de cheval, Ciclosporine et Eltrombopag devient désormais le nouveau traitement de référence de patients atteints d’une aplasie médullaire sévère et non éligible à une greffe.